什么是胰岛素类似物

八十多年来，胰岛素的发展从早期的动物胰岛素到人胰岛素，直到现在的胰岛素类似物，拯救了无数糖尿病患者的生命。尤其是胰岛素类似物的发现和使用，堪称胰岛素治疗的革命。

动物胰岛素在胰岛素治疗的早期发挥过重要的作用，然而，由于生物种属的不同，动物胰岛素与人体内自然产生的人胰岛素在氨基酸结构上存在着差异，部分患者可能产生胰岛素抗体，需要更多剂量的胰岛素来控制其血糖水平。另外，抗体与胰岛素的结合在时间和数量上无法预料，严重时可能会导致明显的血糖波动。

正由于上述问题的存在，动物胰岛素的生产需要向更安全可靠的人胰岛素转换。由于基因重组技术生物合成的人胰岛素结构与人体内胰岛素的结构完全相同，因而解决了免疫原性问题，减少了胰岛素的不良反应。

虽然人胰岛素给糖尿病的治疗带来巨大的帮助，但现有的人胰岛素注射后并不能模拟正常人的胰岛素分泌。如短效胰岛素皮下注射后，由于吸收缓慢，即使餐前30分钟注射，其胰岛素高峰也可能出现延迟。这就导致了餐后高血糖不能及时控制，以及两餐间有可能发生低血糖反应。另有研究显示，超过3／4的患者由于感觉不方便，无法在餐前30分钟注射胰岛素，从而使其治疗效果不很理想。而中效胰岛素注射后具有峰值，存在不能模拟生理的基础胰岛素分泌模式等问题。上述问题的存在，使得胰岛素临床应用后并不能达到最佳的治疗效果，时常会出现低血糖反应和血糖控制欠佳的情况。

为了解决人胰岛素制剂不能很好地模拟生理性胰岛素分泌模式问题，具有更佳作用时间和作用效果的人胰岛素类似物应运而生。20世纪90年代初，大量研究发现，通过改变胰岛素的局部结构，可使其作用时间发生变化，从而更好地控制血糖。Novo Nordisk的速效胰岛素——诺和锐就是将B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸形成的。这种速效胰岛素类似物，注射后能较快解聚，因而起效较快(能在10～20分钟迅速起效)，30～60分钟达峰，作用持续时间2～4小时。从而能在餐前即刻注射，很好地模拟餐后胰岛素的分泌模式。与餐前30分钟注射常规人胰岛素相比，控制餐后血糖效果更好。而且由于其作用持续时间的缩短，不易与下餐前或者夜间胰岛素作用发生叠加，显著减少了低血糖的发生率。同时注射时间的灵活性也大大地改善了患者的依从性。

将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐时胰岛素和基础胰岛素，保持速效胰岛素类似物起效快的特点，可有效控制餐后血糖；同时还可提供平稳的基础胰岛素补充，以降低空腹血糖。而且减少了注射次数，多数患者只需一天两次注射即可很好地控制血糖，使得胰岛素治疗的方案更加简便易行。诺和锐(R)30便是其代表制剂，临床研究证实，与人胰岛素相比，诺和锐30能更好地降低餐后血糖，严重及夜间低血糖发生率更低，而且餐前立即注射，患者使用更加灵活方便，是胰岛素治疗简单有效的选择。正是由于胰岛素类似物的上述特点，使得临床糖尿病的治疗更加有效。其低血糖事件的发生率显著减少，使得血糖控制达标成为可能。

胰岛素类似物泛指既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上和胰岛素也有相似的物质，它并不是真正意义上的胰岛素，但可与胰岛素受体相结合，降糖效力堪与人胰岛素媲美，比合成胰岛素更加符合生理需求。

目前已用于临床的主要有：

1、速效人胰岛素类似物 主要有赖脯胰岛素和门冬胰岛素，其特点是：起效快，皮下注射15分钟后起效，可以在餐前或餐后立即注射，不需提前半小时，注射15分钟后起效，30～60分钟达到药效高峰，恰好与餐后血糖高峰时间相匹配，控制餐后血糖效果好，药效维持时间短，大约在3小时左右(2~4小时)。由于其药代动力学特点与进餐后人体内源性胰岛素分泌十分相似，能够很好地控制餐后血糖而且不容易发生低血糖，它非常适合于使用胰岛素泵治疗的患者。

2、长效人胰岛素类似物 主要有甘精胰岛素和地特胰岛素，其特点是：皮下注射后吸收和扩散缓慢，药物吸收稳定，以极其缓慢的速度释放进入血液，血浆浓度平稳，峰谷曲线小，作用持续时间长。每天皮下注射1次，降糖作用可维持24小时左右，且无明显的血药峰值出现，因而可以较好地模拟正常基础胰岛素的分泌。由于可以在餐前即刻注射，增加了病人就餐的灵活性，因而病人的治疗依从性明显提高。另外，睡前用甘精胰岛素代替中效胰岛素(NPH)与白天的口服降糖药的联合治疗，降糖效果更好更安全。

需要说明的是，胰岛素类似物与天然人胰岛素不同，是一种异源多肽，可能使人致敏或产生抗体。因此，妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠的妇女、过敏体质的糖尿病病人、对动物源性胰岛素呈现免疫抵抗者最好还是选用人胰岛素。

与胰岛素相比 类似物有哪些优势？

类似物与人胰岛素比较，有着诸多益处：

1.起效快速，避免了人胰岛素的起效时间需30～60分钟、必须餐前30分钟给药的缺点，仅邻近餐前15分钟注射，或于餐后即用，同时作用持续时间短。

2.贴近生理治疗，类似物和长效胰岛素联合应用，三餐时注射短效类似物及睡前注射甘氨胰岛素，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，以最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生。

3.峰效时间与餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。

4.显著减少夜间低血糖发作。一项有518名2型糖尿病患者参与的临床试验表明，1日1次的甘氨胰岛素的疗效与NPH相当，但低血糖的发生率分别为31.3％和40.2％。另三项研究发现，共计780名1型糖尿病患者0～6点发生低血糖的例数，赖脯胰岛素明显少于人胰岛素，Meta分析72名患者于两药注射后所发生的低血糖反应分别有102次和131次（P＝0.024）。

5.可降低糖合血红蛋白（HbA1c），达到＜7％的指标。

6.注射部位的药物吸收较稳定，个体内的变化以及个体间的差异较小，吸收的变异度有很大的改善。另外，人胰岛素注射剂量较大时，可在皮下形成储存，疗效与持续时间难以预计，而类似物极少出现此类现象。

7.睡前注射甘精胰岛素与口服降糖药联合应用，将提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常预想的更容易实现节约费用的目标。

8.口服肾上腺皮质激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖处理受损，皮质激素可抑制胰岛素的分泌，增加糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取。但胰岛素类似物可改变此弊端。

9.类似物不过度激活胰岛素样生长因子受体1（IGF－1），较少介导增殖效应。